La familia Simpson está formada por cinco personajes principales, que son:
- Homero Jay Simpson (Homero), el padre con problemas de alcohol y poca inteligencia, pero siempre que su familia o alguien cercano tiene problemas (excepto Patty y Selma, sus cuñadas, que sólo las ayuda si le convence Marge), intenta ayudarlo como puede.
- Marjorie Simpson (Marge), la madre y mujer de Homero a quien la familia no tiene mucho respeto y no escucha porque la consideran aburrida.
- Bartholomew Jo Jo Simpson (Bart), el hijo mayor de Homero y Marge, a quien se le puede llamar “problemático”, distinguido por su deliberada actitud a generar líos.
- Elizabeth Marie Simpson (Lisa), la segunda hija de la pareja Simpson y la más inteligente de la familia, vegetariana, budista y a quien acude Bart cuando tiene problemas.
- Margaret Simpson (Maggie), la hija menor que no sabe hablar y que siempre esta con su madre.Otros miembros de la familia son:
- Abraham Simpson, el padre de Homero que estuvo presente en la Segunda Guerra Mundial y que siempre que se encuentra con su familia termina siendo un fastidio, en un capítulo se dice que participó también en la Primera Guerra Mundial cuando aún era un niño.
- Mona Jay Simpson, la madre de Homero que tiene que escapar de la ley por sus ideas políticas.
- Herbert Powell, medio hermano de Homero que antes de conocerle tenía una gran empresa de coches pero que tras pedirle a su hermano ayuda con un coche para la clase media pierde todo lo que tenía. Después vuelve a ser rico tras fabricar un traductor de bebés, que pudo sacar adelante gracias a la financiación de Homero.
- Clancy Bouvier, el padre de Marge.
- Jacqueline Bouvier, la madre de Marge.
- Patty Bouvier, hermana de Marge.
- Selma Bouvier, hermana de Marge.
- Gladys Bouvier, tía fallecida de Marge.Además la serie cuenta con muchos personajes secundarios, algunos de ellos son:
- Edna Krabappel, Profesora de Bart.
- Ned Flanders, vecino de familia la Simpson.
- Apu Nahasapeemapetilon, dueño de un supermercado (dog-E-Mart).
- Barney Gomes, borracho eterno, aunque en los nuevos capítulos renuncia al alcohol por el café.
- Jefe Gorgory, Jefe de la policía de Sprongfield.
- Milhouse Van Houten, Es el mejor amigo de Bart.
- Seymour Skinner, Director de la Primaria Springfield.